Mida peaks teadma klorokiini ja muude koroonaviiruse paljutõotavate ravimite kohta

Pehmelt öeldes toimub siin palju.

Getty / anilyanik / Morgan Johnson

Epidemioloogina võin teile omal nahal öelda, et lugematud eksperdid näevad vaeva uue koronaviiruse mõistmise nimel - ja kuidas me sellest võita saame. See hõlmab koroonaviiruse ravimeetodite väljatöötamist, mis võivad olla suunatud sellele surmavale ja laialt levinud viirusetüvele. Me teame, et COVID-19 vaktsiini tõenäoliselt lähitulevikus ei tule, nii et vahepeal on paljud inimesed võtnud sihiks ravimid, mis võivad COVID-19 raviks sobida.

Mõni neist ravimitest on juba tähelepanu pööranud kui „paljulubav“ COVID-19 ravi. Kuid mida see täpselt tähendab ja milliseid ravimeetodeid võime uue koronaviirushaiguse korral oodata? Rääkisin Põhja-Carolina Gillingsi ülikooli ülemaailmse rahvatervise kooli epidemioloogia dotsendi doktor Timothy Sheahaniga ja Marylandi ülikooli kooli mikrobioloogia ja immunoloogia dotsendi doktor Matthew Friemaniga meditsiini, et sellest aru saada.

Kõigepealt räägime siiski sellest "paljutõotavast" nimetusest. Me kõik loodame, et eksperdid leiavad selle pandeemia võimalikult kiiresti (või mitmel viisil) kontrolli all hoidmiseks. On loogiline, et näete seda sõna paljulubav uue koronaviiruse ravi aruannetes võib hakata lootma parimat. Tõde on see, et kui eksperdid on andes endast parima, nimetades ravimit "paljulubavaks", ei tähenda see tingimata seda, et see on peaaegu valmis patsientidele levitama või isegi seda, et seda on inimestel rangelt testitud. Mis puutub COVID-19 paljutõotavatesse ravimeetoditesse, siis näeme mõningaid erinevaid võimalusi: mõned on uued ravimid, mis on veel väljatöötamisel, kuid on näidanud edukust testides nagu rakukultuurid ja loomamudelid, ja teised on ravimid, mida heaks kiidetud teiste seisundite jaoks ja neid kasutatakse haiglates COVID-19 patsientide jaoks teataval viisil edukalt. Kuigi mõlemad seda tüüpi arengud võivad kindlasti olla paljutõotavad, ei saa me veel deklareerida, et meil on ametlikult ravitud COVID-19.

Mis on viirusevastaste ravimite loomine?

Ehkki see varieerub sõltuvalt olukorrast, on viirusevastaseid ravimeid (mis ravivad viirusnakkusi) välja töötada raskemini kui antibiootikume (bakteriaalsete infektsioonide raviks). (Selle artikli tähenduses keskendume viirusevastastele ravimitele, kuna SARS-CoV-2 on viirus, ja kuigi arstid uurivad paljusid teisi COVID-19 ravimeetodeid, on viirusevastased ravimid loonud ühed suurimad vestlus.)

Frieman märgib, et suur osa sellest on tingitud erinevustest selles, kuidas enamik baktereid paljunevad, võrreldes viiruste toimega. "Baktereid on olnud lihtsam sihtida, kuna neil on inimrakkudest üsna erinevad struktuurid ja valgud, seega saab valmistada ravimeid, mis on bakteritele omased ja pole üldiselt inimestele toksilised," ütleb ta. "Viiruste puhul kasutavad nad paljunemiseks meie rakkudes paljusid valke, nii et kui me valmistame ravimeid, mis on suunatud nendele valkudele, mõjutab see ka meie enda valke." See tähendab, et on raskem leida viirusele suunatud ravimeid, ilma et see oleks nakkushaigust kahjustav.

Veelgi enam, viirusevastaste ravimitega tegelevad eksperdid üritavad sageli luua ravimi laia spektriga versioone, selgitab Sheahan. "Selle asemel, et välja töötada üks ravim ühe vea jaoks, püüame välja töötada ühe ravimi paljude vigade jaoks," ütleb ta. Teadlased saavad seda teha, suunates erinevate viiruste osi, mis on kõige sarnasemad, näiteks valgud, mida nad kasutavad oma ribonukleiinse (RNA) genoomi uute koopiate tegemiseks, nii et mõned viirused (nagu SARS-CoV-2, mis põhjustab uue koronaviirushaigus) paljuneda ja põhjustada nakkust. See võib olla tõesti kasulik, kui arst peab viivitamatult ravima patsienti, kellel näib olevat viirus, kuid arst ei tea veel täpset süüdlast. Abiks võib olla ka see, kui näiliselt tuleb viirus välja kusagilt nagu SARS-CoV-2.

Mõelge, kuidas on olemas mõned antibiootikumid, mida saab kasutada paljude erinevat tüüpi bakterite vastu. Kui arst ei tea veel, mis tüüpi organism infektsiooni põhjustab, kuid kahtlustab, et see on bakteriaalne, võivad nad patsiendi alustada laia toimespektriga antibiootikumiga, mis toimib mitut tüüpi bakterite vastu. Seejärel, pärast suuremat katsetamist, saavad nad selle hiljem asendada antibiootikumiga, mis tapab kitsama valiku organisme, et vältida antibiootikumiresistentsemate bakterite teket. See võimaldab arstil alustada nakkuse ravimist nii kiiresti kui võimalik. Kahjuks pole meil viiruste jaoks piisavat laia spektriga ravivõimalust.

Meie tegema teil on mõned viirusevastased ained, mis võivad ravida mõnda erinevat tüüpi viirust, näiteks atsükloviir, mis on suunatud mitmele erinevale herpesperekonna viirusele. Kuid isegi see ravim ei toimi kõigi herpesviiruste tüüpide korral. "Isegi ühe viiruse vastu töötavate ravimite leidmine on keeruline," ütleb Sheahan. "Püüdmine leida ravimeid, mis toimivad mitme viiruse vastu, on veelgi keerulisem. Mõelge sellele nii: Inimesi on igas vormis ja suuruses. Laia spektriga ravimite väljatöötamine on nagu proovida luua üks särk, mis sobib ideaalselt paljudele meestele ja naistele ilma muudatusteta. " Ja kuigi meil on vedanud, et paljud inimesi haigestuvad viirused ei põhjusta tavaliselt tõsist kahju (nagu teised nohu põhjustavad koronaviirused), võib see tähendada ka seda, et nende viirusperekondade jaoks pole palju stiimuleid ravimitesse investeerimiseks.

Kus oleme uue koronaviiruse ravi leidmisel?

Sheahan märgib, et paljud praegu uuritavad potentsiaalsed COVID-19 ravimeetodid on "ümber kasutatavad" ravimid, see tähendab ravimeid, mida on juba peetud inimeste muude viiruste või seisundite raviks ohutuks, kuid mida pole veel põhjalikult testitud, et näha, kas need töötavad uus koroonaviirus. Kuigi me juba teame, et need uuesti kasutatavad ravimid on suhteliselt ohutud (kuigi mitte ilma potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimeteta), saab nende COVID-19 ravimeetoditena kindlaks teha ainult testimisega. (Järsk nõudlus mõnede nende ravimite järele on viinud ka puuduseni, mis võib muuta inimestel raskeks piisavate ravimite omamise erinevate krooniliste haiguste juhtimiseks.)

Narkootikumide testimise protsess on väga sarnane sellele, mida eksperdid kasutavad vaktsiinide ohutuse ja efektiivsuse testimiseks, millest ma varem kirjutasin SELF-i jaoks. Peamine erinevus seisneb selles, et kui tegemist on ravimitega, tuleb teha veel varajane samm: testida ravimit rakukultuuris (põhimõtteliselt testida seda Petri tassis). Seejärel tulevad loomkatsed ohutuse ja efektiivsuse tagamiseks ning inimeste katsetamine samade eesmärkide saavutamiseks.

COVID-19 ravimitestide edukusel võib olla paar erinevat mõõdikut, märgib Frieman. Üks on see, kas inimesed parandavad ravi füüsiliselt. Kas nad kasutavad vähem täiendavat hapnikku? Kas nende kopsud on selgemad? Kas nad hingavad kergemini? Kas nende muud sümptomid on vähenenud? Teadlased saavad uurida ka seda, kas uimastit saavatel inimestel on kiiremini langev viirusetase tõenäolisem kui inimestel, kes seda ravimit ei saa. Surm on veel üks uurimistöö tulemusnäitaja. Kas uimastit tarvitavad jäävad suurema tõenäosusega ellu?

Kõike seda silmas pidades on siin teada, mida kõige enam arutatud võimalike COVID-19 viirusevastaste ravimite kohta.

Klorokiini ja hüdroksüklorokviini on algselt kasutatud malaariavastaste ravimitena.

Võib-olla olete kuulnud kõige rohkem juttu nende ravimite kui paljutõotavate COVID-19 ravimeetodite kohta, kuid paljud teadlased pole kindlad, kui hästi klorokiin ja hüdroksüklorokviin (klorokiini derivaat) seda haigust tegelikult ravida saavad - ja kui palju kahju nad võivad põhjustada selle käigus.

President Trump on hüdroksüklorokiini kui COVID-19 ravimeetodit toetanud ja Prantsusmaa presidendi Macroni visiit arsti juurde, kes uurib ravimikokteili, kasutades võimaliku COVID-19 ravina hüdroksüklorokiini, tsinki ja antibiootikumi asitromütsiini. rohkem huvi. Mõned arstid on teatanud hüdroksüklorokiini (või selle kombinatsiooni sisaldava ravimi) kasutamisest COVID-19 patsientidel anekdootliku edu osas.Isegi mõned Räniorust pärit tehnikud hüppasid vagunile ja säutsusid selle ravimi kohta, sealhulgas Tesla asutaja Elon Musk, kes säutsus 16. märtsil, et klorokviiniravi oli COVID-19 puhul "kaalumist väärt". Vanderbilti ülikooli meditsiinikeskuses jätkub kliiniline uuring hüdroksüklorokviini kohta COVID-19-ga hospitaliseeritud täiskasvanutele, mille viis läbi Riiklik Südame-, Kopsu- ja Vereinstituut.

Klorokiini ja hüdroksüklorokviini on aastaid kasutatud malaariavastaste ravimitena (muu hulgas), kuid nende potentsiaalsete viirusevastaste võimete vastu on huvi, selgitab Frieman, lisades, et on selle nimel ise katsetanud. Friemani sõnul näivad need ravimid „pärssivat rakkudes mitut rada, mis mõjutavad viiruste sisenemist [ja] seda, kuidas viirused paljunemiseks kasutavad raku osi, ning on tõestatud, et need mõjutavad ka peremeesorganismi immuunvastust mitmel viisil. ”

Seda silmas pidades on mõistlik, et need on olnud COVID-19 ravina testitavate ravimite hulgas. Kuid Frieman hoiatab, et seni on uuringud näidanud vastakaid tulemusi ja et need ravimid "võivad olla väga mürgised, kui [võtate] ettenähtud annustest suuremaid annuseid."

Sheahan nõustub sellega, et ta on teistes riikides läbi viidud kliinilistes uuringutes seni vastuolulisi tulemusi näinud. Hiljuti Prantsusmaalt tehtud väikeses uuringus öeldi, et hüdroksüklorokviin on COVID-19-ga inimestel "oluliselt seotud" vähenenud või isegi kadunud viiruskoormusega, eriti kui seda kasutatakse koos asitromütsiiniga, kuid see ei olnud randomiseeritud uuring ja ajakirja avaldav selts kus uuring ilmus, märkis hiljem, et käsikiri ei vastanud nende eeldatavale standardile. Brasiilias peatati hiljuti väike klorokviini uuring, kuna mõnel osalejal tekkis pärast ravimi suuremate annuste võtmist ebaregulaarne pulss, mis suurendas potentsiaalselt surmaga lõppevate komplikatsioonide riski. (Ebaregulaarne südamelöök on ravimi teadaolev kõrvaltoime.)

"Ma oleksin üllatunud, kui see saab olema meie võluvärk," ütleb Sheahan. "Peame tõesti ootama ja vaatama, mida uuringute andmed ütlevad."

Lopinaviiri-ritonaviiri kasutatakse tavaliselt HIV raviks.

Selle ravimi ümber tekkis sumin mõnest varasemast uuringust teiste koronaviirustega ja lopinaviiri tavapärasest kasutamisviisist, mis on teise RNA viiruse HIV proteaasi inhibiitor. (Proteaas on ensüümi tüüp, mis jagab valke, et viirus saaks paljuneda; RNA viirus, nagu SARS-CoV-2 või HIV, kasutab paljunemiseks oma ribonukleetilist geneetilist materjali. Ritonaviir lisatakse organismile lopinaviiri töötlemiseks.)

Kahjuks pole tõesti kindlaid teaduslikke tõendeid selle kohta, et see oleks uus koroonaviiruse ravi, mida me oleme oodanud.

Varasemad uuringud näitavad, et lopinaviiri ja teise viirusevastase ravimi, ribaviriini kombinatsioon võib vähendada algse SARS-viiruse replikatsiooni Petri tassis. Nad viitavad ka sellele, et lopinaviiri-ritonaviiri segu võib vähendada SARS-iga inimeste viiruskoormust ja võib aidata nende sümptomeid vähem intensiivsemaks muuta. Lopinaviir on näidanud ka rakukultuurikatsetes efektiivsust MERS-nakkuse (teine ​​tõsine koroonaviiruse haigus) pärssimisel ning rohkemate uuringute tulemusel selgus, et MERS-iga nakatunud loomadel läks lopinaviiri-ritonaviiri ravimisel paremini kui teiste ravimitega ravitud loomadel. Kuid kuna inimkatsed on tavaliselt olnud väikesed (üks oli isegi ühe MERS-i patsiendi haigusjuht) ja mõnikord hõlmasid ribaviriini, pole veel üksmeelt selles, kui edukas lopinaviir-ritonaviir tegelikult erinevate koronaviiruste puhul on.

Hiljuti kasutati seda ravimikombinatsiooni kliinilises uuringus, mis avaldati aastal New England Journal of Medicine ravida 199 inimest, kellel on Hiinas diagnoositud raske COVID-19. Olles uurinud standardravi saanud patsientide tulemusi võrreldes nendega, kes said lisaks tavalisele ravile ka lopinaviiri-ritonaviiri, ei leidnud teadlased märkimisväärset kasu ravimite kombinatsiooni kaasamisest. Muud katsed on pooleli.

Häda võib siin olla selles, et HIV ja SARS-CoV-2 valgud on lihtsalt liiga erinevad, et ravimikombinatsioon oleks mõlema viiruse vastu efektiivne. "Selle lähenemisviisi üks probleem on see, et sageli on need ravimid välja töötatud konkreetse viiruse vastu väga spetsiifilisteks ja võimsateks," ütleb Sheahan. Näiteks lopinaviir on suunatud HIV-valgule, mida nimetatakse proteaasiks. Kuigi [SARS-CoV-2] kannab ka proteaasi, on see hoopis teistsugune kui HIV. "

Remdesivir töötati algselt välja Ebola raviks.

Nagu lopinaviir, on ka remdesiviir teine ​​ravim, mis töötati välja RNA viiruse raviks: Ebola. Remdesivir on nukleotiidanaloog, mis on uhke viis öelda, et see sisestab end viiruse RNA-sse tavalise nukleotiidi (molekul nukleiinhappes) asemel. See peatab viiruse paljunemise. Remdesivir on MERS-iga nakatunud primaatidel katsetades näidanud mõningast edu, mis aitas tekitada teatavat huvi selle vastu, kuidas see SARS-CoV-2 vastu võiks töötada. Praegu toimub see Nebraska ülikooli meditsiinikeskuse riikliku allergia- ja nakkushaiguste instituudi (NIAID) kliinilises uuringus inimese kohta.

Remdesivir on üks kahest laia toimespektriga viirusevastasest ravimist, mille Sheahani uurimisrühm on töötanud üle viie aasta. Julgustavas varases etapis on nad leidnud, et ravim toimib hästi rakukultuurides ja erinevat tüüpi koronaviirusnakkuste, sealhulgas SARS-CoV-2 hiiremudelites, ütleb Sheahan. Kuid nad peavad ikkagi nägema, kas edu laboris tähendab COVID-19 abil inimeste edu.

Värske paber avaldatud aastal The New England Journal of Medicine analüüsis 53 raske COVID-19-ga patsiendi andmeid, kes said vähemalt ühe remdesiviiri annuse, leides, et 68% näitasid paranemist selles osas, kui palju hapnikku nad vajavad. Kuid uuringul puudus kontrollrühm ja seda rahastas ka remdesiviiri tootev ettevõte Gilead Sciences. Igal juhul on vaja ulatuslikumaid uuringuid inimestel, enne kui võime öelda, et see on parim (või isegi tõhus) COVID-19 ravimiravi.

EIDD-2801 töötati algselt välja kui potentsiaalne laia toimespektriga viirusevastane aine.

See on teine ​​laia spektriga viirusevastane aine, mis on Sheahani uurimistöö keskmes, ütleb ta. EIDD-2801 sarnaneb remdesiviiriga selle poolest, et see häirib viiruse replikatsiooni. Kuid seal, kus remdesiviir peatab replikatsiooni, lisab EIDD-2801 viirusesse vigu, kui see ennast kopeerib, selgitab Sheahan. Need mutatsioonid tähendavad, et viirus ei saa enam rakkudes paljuneda.

Hiljutises Sheahani juhitud uuringus leiti, et EIDD-2801 pidurdas inimese kopsurakkukultuurides SARS-CoV-2, SARS ja MERS kasvu ning et nii MERSi kui ka SARSiga hiirtel oli pärast EIDD-ravi vähenenud viiruskoormus ja parem kopsufunktsioon -2801. EIDD-2801-l on remdesiviiri ees ka eelis: seda võib võtta pillidena, selgitab Sheahan, samas kui remdesiviiri tuleb manustada intravenoosselt. Inimeste kliinilised uuringud on kavandatud USA-s ja Suurbritannias, ütleb Sheahan.

Kui ja kui meil on kindel ravi, peame siiski olema ettevaatlik ja eksperte kuulama.

Frieman on mures ebatäpse teabe rohkuse pärast nende võimalike ravimeetodite kohta veebis, eriti allikatest, kes pole arstid ega teadlased. „Raviprotseduurid, mida loete veebis ja kuulete sõpradelt, võivad olla tõesti ohtlikud. Palun pöörduge arsti poole tõeliste arstide ja usaldusväärsete allikate käest, ”ütleb ta. Ja isegi kui mõned neist eksperimentaalsetest ravimitest töötavad hästi, hoiatab ta, et COVID-19 leviku tõkestamine on endiselt ülitähtis. "Parim, mida saame teha, on hoida ennast tervena ja jääda haiglast välja, nii et haigestujaid oleks vähem, patsiente ravivaid tervishoiutöötajaid oleks vähem, ja turvalisem keskkond neile inimestele, kes tõesti abi vajavad," ütleb ta.

Ehkki praegu on mõistetavalt keskendutud uimastiravile, mõtleb Sheahan juba tulevikule ja kuidas saab SARS-CoV-2-st teada saada potentsiaalse SARS-CoV-3 ettevalmistamiseks. Kuigi meil pole aimugi, kuidas üks uus koronaviiruse epideemia välja näeb, näeme pärast 2003. aastast kolme nägemist tõenäoliselt ühel hetkel veel ühte.

"Ma arvan, et pandeemia alustab palju põnevaid uuringuid," ütleb Sheahan. "Pharma ja biotehnoloogia võivad pandeemiaks valmisoleku osana näha väärtust laia toimespektriga viirusevastaste ravimite väljatöötamisel. Me polnud selleks valmis. Loodetavasti on meil järgmisel korral arsenalis rohkem relvi, et peatada selle puhang enne pandeemia tekkimist. "

Koroonaviiruse olukord areneb kiiresti. Selle loo nõuanded ja teave on ajakirjanduse aja kohta täpsed, kuid on võimalik, et mõned andmepunktid ja soovitused on pärast avaldamist muutunud. Julgustame lugejaid olema kursis oma kogukonna uudiste ja soovitustega, pöördudes oma kohaliku rahvatervise osakonna poole.

!-- GDPR -->